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Risultati misti con Aflibercept nel carcinoma ovarico

Il trattamento con l'inibitore dell'angiogenesi Aflibercept ( Zaltrap ) ha prodotto una significativamente ridotta necessità di drenaggio dell’ascite maligna nelle donne con tumore dell’ovaio in fase avanzata, ma il trattamento è risultato associato a rischio di perforazione intestinale ad esito fatale.

Il tempo alla ripetizione della paracentesi è più che raddoppiato, fino a 55 giorni con Aflibercept rispetto ai 23 giorni con placebo; 2 donne non hanno più avuto bisogno di paracentesi durante il periodo di 6 mesi di trattamento.
Tuttavia, 3 pazienti nel braccio Aflibercept sono decedute a causa di perforazioni intestinali.
Una paziente nel gruppo placebo è deceduta per sepsi secondaria a una fistola intestinale.

Aflibercept è un inibitore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ); il blocco di VEGF deve essere usato con cautela nel carcinoma ovarico avanzato con carcinomatosi addominale.

L’ascite maligna, una comune complicanza del tumore ovarico, ha poche opzioni terapeutiche efficaci, in particolare nelle pazienti con tumori chemioresistenti.
Le paracentesi ripetute o il posizionamento di un catetere permanente offrono la sola terapia efficace, ed entrambe hanno effetti negativi che includono squilibrio elettrolitico e deplezione di liquidi.

L’ascite maligna si verifica quando VEGF aumenta la permeabilità vascolare.
Studi preclinici hanno mostrato che l'inibizione di VEGF può sopprimere la formazione di ascite e aumentare la sopravvivenza nelle pazienti con cancro dell’ovaio in fase avanzata.

Aflibercept, a differenza di Bevacizumab, un altro anticorpo monoclonale anti-VEGF, è un falso recettore che lega e neutralizza VEGFA e VEGFB.
Inoltre Aflibercept inibisce anche il fattore di crescita placentare ( PGH ), che gioca un ruolo chiave nell'angiogenesi tumorale e nell'infiammazione.

Ricercatori in Nord America, Europa, Israele e India hanno arruolato pazienti con carcinoma dell’ovaio in fase avanzata, resistente al trattamento e con ascite maligna ricorrente, con necessità di 1-4 procedure di paracentesi al mese.

Il trattamento randomizzato è continuato per almeno 60 giorni, e da lì in poi le pazienti hanno potuto scegliere se continuare la terapia in aperto.

L'endpoint primario era il tempo prima di ripetere la paracentesi durante il trattamento in doppio cieco, mentre gli endpoint secondari consistevano nella frequenza di paracentesi durante il trattamento in doppio cieco, nei punteggi ottenuti secondo un sondaggio dei sintomi addominali durante i primi 60 giorni, e nella sicurezza.

L'analisi finale ha incluso 55 pazienti, un campione di dimensioni adeguate per rilevare una differenza di 10 giorni nell'obiettivo primario.

Le pazienti del gruppo placebo avevano un'età media di 53.5 anni rispetto ai 60 anni nel braccio Aflibercept.
Tre quarti delle pazienti aveva un cancro sieroso alle ovaie, e la maggioranza aveva tumori scarsamente differenziati.
La popolazione pesantemente pretrattata aveva ricevuto una media di 4 precedenti terapie, fino a 11.
La maggioranza ( 30 su 55 ) aveva subito 2 procedure di paracentesi nel mese precedente.

La differenza di 32 giorni prima di ripetere la paracentesi ha incontrato i criteri prespecificati per la significatività statistica ( P=0.0019 ).
Le donne del gruppo Aflibercept ha presentato un tempo significativamente più lungo prima di paracentesi o morte ( 42 giorni contro 18, P=0.0008 ) e ha richiesto un numero significativamente minore di procedure di paracentesi ( in media 2.0 versus 4.0, P=0.0035 ).

Non è stata riscontrata differenza riguardo alla sopravvivenza globale tra i gruppi ( 16 settimane con placebo, 12.9 settimane con Aflibercept ).

Eventi avversi dovuti al trattamento durante la terapia in doppio cieco sono stati osservati in tutte le pazienti con l’eccezione di due.
Gli eventi avversi più comuni sono stati vomito, diarrea, affaticamento e tosse.
Gli eventi avversi tipici dell’inibizione del VEGF sono stati: ipertensione, perforazione intestinale, tromboembolismo venoso, e proteinuria.

Le 3 perforazioni intestinali mortali sono avvenute nelle prime fasi del trattamento con Aflibercept ( ciclo 1 o 2 ) e si sono verificate in associazione con la progressione della malattia.
Nel complesso, 6 pazienti nel gruppo Aflibercept contro 2 nel braccio placebo sono decedute per cause non-correlate alla progressione della malattia.

Dallo studio è emersa la necessità di bilanciare in modo accurato i benefici e i rischi della terapia anti-VEGF nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato e ascite maligna.
Un'accurata selezione delle pazienti potrebbe ridurre l'incidenza di perforazioni gastrointestinali.

Tuttavia, prima di una raccomandazione generale di Aflibercept per il trattamento dell’ascite maligna, possono essere compiuti ulteriori studi, comprese ricerche sull'efficacia comparativa, necessarie per confrontare l'efficacia delle diverse strategie terapeutiche nella pratica clinica quotidiana. ( Xagena News )

Fonte: The Lancet Oncology, 2011