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Mutazioni attivanti del gene per il recettore EGF alla base della risposta al Gefitinib , un farmaco per il trattamento del carcinoma polmonare a cellule non-piccole

La maggior parte dei pazienti con carcinoma polmonare a non-piccole cellule non rispondono al Gefitinib ( Iressa ) , un inibitore della tirosin-chinasi, che ha come bersaglio il recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor ). Comunque, circa il 10% dei pazienti ha presenato una rapida e, spesso, drammatica risposta clinica dopo trattamento con Gefitinib. Il meccanismo molecolare che sta alla base della sensibilità al Gefitinib non è noto. Sono state ricercate le mutazioni nel gene codificante per EGFR nei tumori primari dei pazienti con carcinoma polmonare a non-piccole cellule che hanno risposto al Gefitinib, in quelli che non hanno risposto ed in quelli che non sono stati trattati con Gefitinib. Mutazioni somatiche sono state identificate, a livello del dominio della tirosin-chinasi del gene EGFR, in 8 di 9 pazienti con carcinoma polmonare responder al Gefitinib. Queste mutazioni non sono state riscontrate in nessuno dei 7 pazienti , in cui non si è osservata alcuna risposta al farmaco ( p = 0.001 ). Le mutazioni erano piccole delezioni in-frame o sostituzioni di un aminoacido, raggruppate intorno al sito di legame per l’ATP del dominio della tirosin-chinasi. Mutazioni simili sono state identificate in 2 di 25 pazienti con carcinoma polmonare primario a non-piccole cellule , che non sono stati sottoposti a trattamento con Gefitinib. Tutte le mutazioni erano eterozigote e mutazioni identiche sono state riscontrate in più pazienti, indicando un guadagno aggiuntivo di funzione. In vitro, i mutanti EGFR hanno mostrato un’aumentata attività della tirosin-chinasi in risposta al fattore di crescita epidermico ( EGF ) ed un’elevata sensibilità all’inibizione del Gefitinib. Secondo i Ricercatori un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare a non-piccole cellule presenta mutazioni specifiche nel gene dell’EGFR, che sono in correlazione con la risposta cli nica al Gefitinib, inibitore della tirosin-chinasi. La ricerca di tali mutazioni nei carcinomi polmonari, potrebbe permettere di identificare i pazienti sensibili al trattamento con Gefitinib.( Xagena2004 ) Lynch TJ et al, N Engl J Med 2004; 350 : 2129-2139