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Tumore alla prostata resistente alla castrazione metastatico: la combinazione Abiraterone e Olaparib migliora la sopravvivenza libera da progressione

La combinazione di Olaparib ( Lynparza ) e Abiraterone acetato ( Zytiga ) ha ridotto il rischio di progressione della malattia o il decesso del 35% rispetto al solo Abiraterone in uno studio di fase II condotto in pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) Ŕ stata pari a 13.8 mesi con la combinazione, rispetto a 8.2 mesi con il solo Abiraterone ( hazard ratio, HR=0.65; 95% CI, 0.44-0.97; P = 0.034 ).

Lo studio in doppio cieco ha assegnato in modo casuale 142 pazienti a ricevere 1000 mg/die di Abiraterone per via orale pi¨ placebo oppure Olaparib 300 mg due volte al giorno.
I pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento con Docetaxel per tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico, minore o uguale a 2 linee precedenti di chemioterapia e nessun anti-ormonale di seconda generazione.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza senza progressione per mutazione HRR ( riparo per ricombinazione omologa; HRRm ), il tempo alla seconda progressione ( PFS2 ), la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta oggettiva ( ORR, la velocitÓ di conversione delle cellule tumorali circolanti [ CTC ] ) e la sicurezza / tollerabilitÓ del trattamento.

Nello studio sono state osservate alcune discrepanze nelle caratteristiche del paziente tra i due bracci dello studio.
I pazienti nel braccio di combinazione erano leggermente pi¨ anziani, con un'etÓ media di 70 anni ( range, 65-75 ) rispetto ai 67 anni ( range, 62-74 ) nel braccio di controllo.
La coorte Olaparib presentava anche una concentrazione mediana pi¨ elevata di PSA pari a 86 ug/L rispetto a 47 ug/L, anche se i range erano simili.

Dei 142 pazienti randomizzati, il 96% ( n=136 ) aveva effettuato il test per le mutazioni di HRR e il 15% risultava positivo alle alterazioni genetiche.

Nella coorte di 21 pazienti con mutazioni di HRR, 11 hanno ricevuto la combinazione e 10 sono stati trattati con Abiraterone in monoterapia.
La sopravvivenza senza progressione mediana Ŕ stata pari a 17.8 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 6.5 mesi nel braccio controllo ( HR=0.74, IC 95%, 0.26-2.12 ).

Nei 35 pazienti senza mutazioni di HRR, la sopravvivenza mediana libera da progressione Ŕ stata pari a 15.0 mesi con la combinazione Olaparib e Abiraterone rispetto a 9.7 mesi con Abiraterone in monoterapia ( HR=0.52, IC 95%, 0.24-1.15 ).

Un terzo sottogruppo di 86 pazienti aveva uno status di HRR sconosciuto. Nei 45 pazienti in questo sottogruppo che avevano ricevuto la combinazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 13.1 mesi contro 6.4 mesi dei 41 pazienti trattati con Abiraterone in monoterapia ( HR=0.67, IC 95%, 0.40-1.13 ).

La PFS2 mediana nella popolazione generale dei pazienti trattati Ŕ stata pari a 23.3 contro 18.5 mesi nel braccio Olaparib e Abiraterone e il braccio controllo, rispettivamente ( HR=0.79, IC 95%, 0.51-1.21, P = 0.28 ).

La sopravvivenza globale mediana Ŕ stata pari a 22.7 contro 20.9 mesi, rispettivamente ( HR=0.91, IC 95%, 0.60-1.38, P = 0.66 ).

Il tasso di risposta obiettiva Ŕ stato del 27% con la combinazione dei farmaci, rispetto al 32% con Abiraterone in monoterapia. Tutte le risposte in entrambi i gruppi erano parziali.
La malattia stabile e i tassi di malattia progressiva sono stati del 48% contro il 21% e del 21% contro il 47% nei due gruppi, rispettivamente.

La conversione di CTC era definita come 5 o pi¨ cellule per 7.5 mL al basale convertito in meno di 5 cellule per 7.5 mL post-basale.
Nel braccio di combinazione, 30 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC con il trattamento Ŕ stato pari al 50%.
Nel braccio monoterapia con Abiraterone, 28 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC Ŕ stato del 46%.

Nel braccio sperimentale, la durata mediana di Olaparib era di 309 giorni e la durata media di Abiraterone era di 338 giorni.
La durata mediana di Abiraterone nel braccio di controllo era di 253 giorni.

Il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore Ŕ stato pari al 54% contro il 28% nel gruppo combinazione e controllo, rispettivamente.
I 15 pazienti nel braccio Olaparib e Abiraterone hanno presentato anemia di grado 3 o superiore rispetto a nessun caso di anemia di grado 3 o maggiore nel braccio in monoterapia con Abiraterone.

Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione della dose, alla riduzione e all'interruzione del trattamento nel 34%, 18% e 30% del braccio Olaparib e Abiraterone, rispettivamente.
Le percentuali corrispondenti erano, rispettivamente, del 13%, 0% e 10%, nel braccio controllo.

La percentuale di eventi avversi gravi Ŕ stata del 34% contro il 18%, rispettivamente, nel braccio Olaparib e Abiraterone e solo Abiraterone.
Gli eventi cardiovascolari gravi che si sono verificati con la combinazione comprendevano infarto miocardico ( n=4 ), insufficienza cardiaca fatale ( n=1 ), insufficienza cardiaca cronica ( n=1 ) e ictus ischemico fatale ( n=1 ).
L'ictus trombotico era il primo grave evento cardiovascolare nel braccio controllo.

Decessi correlati agli eventi avversi si sono verificati in 4 pazienti nel braccio di combinazione e in 1 paziente nel braccio di controllo. ( Xagena News )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Meeting, 2018