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Keytruda come prima linea nel cancro al polmone non a piccole cellule con metastasi

La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) per il trattamento in prima linea del carcinoma del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ), metastatico, nei pazienti adulti i cui tumori esprimono alti livelli di PDL-1 ( tumor proportion score [ TPS ] maggiore o uguale al 50% ) e che non abbiano mutazioni EGFR o ALK.

Keytruda è la prima terapia anti-PD-1 approvata nell'Unione Europea per i pazienti con tumore NSCLC metastatico non-trattato in precedenza.

La decisione assunta a livello europeo convalida un dato già presentato ai più importanti Congressi internazionali e pubblicato su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

Per la prima volta, in oltre 40 anni di trattamento di questa patologia, un gruppo di pazienti, non selezionabile per terapie biologiche a bersaglio, ha ricevuto un vantaggio in termini di sopravvivenza, con una riduzione del rischio di mortalità del 40%, da un trattamento diverso in prima linea dalla chemioterapia, che ha rappresentato fino ad oggi lo standard di cura per il carcinoma del polmone.

La dose di Keytruda approvata è di 200 mg ogni tre settimane fino a progressione di malattia o a tossicità inaccettabile.

Nei pazienti con un elevata espressione di PD-L1, la terapia con Pembrolizumab può portare a ridurre del 50% il rischio di progressione di malattia permettendo di identificare coloro che possono fare a meno della chemioterapia.
Si può pertanto evitare le tossicità che il trattamento chemioterapico causa.

Nell’agosto del 2016 Keytruda ( 2mg/kg ogni tre settimane ) era stato approvato nell'Unione Europea per pazienti precedentemente trattati con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 ( TPS maggiore o uguale a 1% ) e che abbiano ricevuto almeno una precedente chemioterapia.

L’approvazione si è basata sui dati dello studio KEYNOTE-024 che hanno mostrato una sopravvivenza globale ( OS ) e una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) superiori con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, attuale standard di cura nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Studio KEYNOTE-024: Pembrolizumab come prima linea nel tumore NSCLC

KEYNOTE-024 è uno studio randomizzato in aperto di fase III. Ha valutato Pembrolizumab in monoterapia alla dose fissa di 200 mg rispetto all’attuale standard. Questo è costituito da chemioterapia a base di Platino scelta tra: Pemetrexed + Carboplatino; Pemetrexed + Cisplatino,
Gemcitabina + Cisplatino, Gemcitabina + Carboplatino, Paclitaxel + Carboplatino, per il trattamento dei pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule metastatico sia squamoso sia non-squamoso.

Nello studio sono stati arruolati 305 pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia per la patologia metastatica e i cui tumori esprimevano alti livelli di PD-L1 e non presentavano mutazioni EGFR o ALK.

L’obiettivo primario era rappresentato dalla sopravvivenza senza progressione. Ulteriori parametri di efficacia erano rappresentati dalla sopravvivenza globale e dal tasso di risposta obiettiva ( ORR ).

Nello studio, Pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia del 50% rispetto alla chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.50 [ IC 95%, 0.37, 0.68 ]; p inferiore a 0.001 ).

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.3 mesi ( IC 95%, 6.7-non raggiunta ) rispetto ai 6 mesi con la chemioterapia ( IC 95%, 4.2-6.2 ).
A 6 mesi e a 12 mesi erano ancora vivi e non mostravano segni di progressione di malattia, rispettivamente, il 62% e il 48% dei pazienti trattati con Pembrolizumab rispetto al 50% e al 15% dei pazienti sottoposti a chemioterapia.

Inoltre, Pembrolizumab ha mostrato una riduzione del rischio di mortalità del 40% rispetto alla chemioterapia ( HR=0.60 [ IC 95%, 0.41, 0.89 ]; p=0.005 ).
Questo risultato ha incluso i 66 pazienti ( 43.7% ) nel braccio chemioterapia che, durante lo studio, sono passati a Pembrolizumab a causa della progressione della malattia.

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi.
Il tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi e a 12 mesi è stato, rispettivamente dell'80% e del 70% nei pazienti trattati con Pembrolizumab contro il 72% e il 54% dei pazienti in trattamento chemioterapico.

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 45% nei pazienti in trattamento con Pembrolizumab ( IC 95%, 37-53 ), tra cui una risposta completa.

Sicurezza di Pembrolizumab

L’analisi di sicurezza a supporto dell’approvazione europea di Keytruda si è basata su 2.953 pazienti con melanoma avanzato o tumore al polmone non-a-piccole cellule attraverso quattro diversi dosaggi ( 2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane, o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane ) negli studi KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-010 e KEYNOTE-024 combinati.

Le reazioni avverse più frequenti ( maggiori o uguali al 10%) con Pembrolizumab sono state: affaticamento e stanchezza ( 24% ), rash cutaneo ( 19%), prurito ( 17% ),diarrea ( 12% ), nausea ( 11% ), artralgia ( 10% ).

La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado 1 e 2. Le più importanti sono state reazioni immuno-correlate e reazioni correlate all’infusione. ( Xagena News )

Fonte: Merck ( MSD ), 2017